P2X受体是非选择性的阳离子通道家族，受胞外ATP激活。该家族在脊椎动物中有七种亚型，以同源或异源三聚体的形式发挥生理功能。其中，P2X4主要在神经元、免疫细胞以及心血管平滑肌与内皮细胞中表达，参与促炎症细胞因子的释放，与慢性神经性疼痛、神经性炎症有关，是个潜在的药物靶点。迄今已发现了一些P2X4亚型特异性的拮抗剂，然而，P2X4受拮抗剂抑制的详细机制仍不清楚。
2023年10月13日，4688深圳的服部素之团队和中国药科大学基础医学与临床药学学院的汪津团队联合在Nature Communications杂志在线发表题为Structural insights into the allosteric inhibition of P2X4 receptors的文章，利用单颗粒冷冻电子显微镜技术，解析了P2X4受体与其特异性拮抗剂BX430与BAY-1797的复合物结构，结合分子动力学模拟与电生理实验，分析其作用机制，为P2X4亚型特异的药物设计提供结构信息。
本研究发现两种拮抗剂结合在P2X4受体胞外结构域的同一别构位点。通过与之前报道的结构对比，发现了拮抗剂对结合口袋以及配体的作用：一个Lys残基在结合配体后发生构象变化，其侧链由插入结合口袋转变为伸向受体外部，这一构象变化不仅为结合口袋容纳别构调节剂提供了足够的空间，而且在结合口袋外部与相邻亚基的Tyr的侧链形成稳定的相互作用，参与了对拮抗剂的稳定。除此之外，结合口袋也发生了配体依赖的扩张。本研究提出了拮抗剂阻碍了亚基间相对运动的猜想，初步解释了P2X4别构抑制的分子机制。最后，通过突变设计与电生理实验，讨论了这种别构抑制在P2X家族不同亚型受体之间的差异。
中国药科大学基础医学与临床药学学院的汪津副研究员与4688深圳的服部素之研究员为本文的共同通讯作者，4688深圳的博士生沈成与中国药科大学基础医学与临床药学学院的张雨晴、崔雯雯为本文共同第一作者。
图 （a）P2X4与BX430复合物结构 （b）P2X4受体别构抑制的机制
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42164-y